维生素D中毒在我国常见吗？维生素D中毒如何诊断及治疗？
维生素D缺乏是一个世界范围内的公共健康问题，据估计全世界大约30%~50%的儿童和成人存在维生素D缺乏。吴光驰等研究表明，我国总体维生素D缺乏率39.3%，北方比南方发病率高，北方地区冬季新生儿普遍存在维生素D缺乏。
图一：晒太阳是人体维生素D的重要来源，因此佝偻病好发于冬季、北方地区。
近年来，大众对维生素D缺乏的危害认识得越来越深入，合理补充维生素D对于婴儿生长发育有着不可替代的益处，对儿童生长发育、内分泌及免疫方面的影响具有不可忽视的作用。婴幼儿作为维生素D缺乏的高危人群，生后常规补充维生素D已成为共识。美国儿科学会推荐，对于足月儿生后即开始补充维生素D 400IU，直到青春期。
随着人们对补充维生素D缺乏的重视，维生素D补充过多导致中毒的案件屡有报道，尽管发生率不高，医务工作者普遍缺乏足够认识，处理不到位或矫枉过正在临床并不少见。
1、维生素D过量服用的案例
某日，有个儿科朋友微信咨询笔者一个案例，描述如下“3月大的宝宝吃维生素D3过量，一次性吃了36000 IU的维生素D3。然后在急诊洗胃，一入院出现气促，呻吟，循环欠佳，很快上了呼吸机，拍了片子是肺炎，予抗感染治疗……”
进一步追问，得知患儿血钙1.1 mmol/L左右，服药3天后查血25-(OH)D为22.4 nmol/L。那么，问题来了，临床遇到这种维生素D服用过量的案例怎么处理？该患儿是否为维生素D中毒？维生素D中毒在我国常见吗？维生素D中毒如何诊断及治疗？
2、该患儿是否为维生素D中毒？
目前，对于维生素D中毒定义的浓度水平还没有完全达成共识。美国内分泌学会认为25(OH)D浓度超过375 nmol/L为维生素D中毒，并伴随维生素D升高相关的高钙血症或高钙尿症以及降低的甲状旁腺激素（PTH）。有专家共识认为，为了安全起见，共识采用更加保守的标准：血清25-(OH)D浓度超过250 nmol/L且伴有血钙升高以及PTH降低为维生素D中毒。
图二：维生素D的来源及代谢
2010年中华医学会儿科学分会儿童保健学组颁布了《儿童微量营养素缺乏防治建议》中认为，血清25-(OH)D＞250 nmol/L为维生素D过量，而＞375 nmol/L为维生素D中毒；维生素D过量可造成高钙血症、高钙尿症以及抑制中枢神经系统和异位钙化。当血钙＞3 mmol/L，并有大量食用维生素D病史时，高度怀疑维生素D中毒。
从上述三个权威的维生素D中毒的定义来看，维生素D中毒包括过量服用史、血清25-(OH)D和高钙血症，显然案例中的患儿都没有达到维生素D中毒的程度。由于患儿服用的剂量相当于90天的生理需要量，属于超剂量服用，患儿是否会出现延迟中毒的现象呢？
3、过量服用维生素D是否会出现延迟中毒的现象呢？
重视病理生理，明确机制，方能掌舵转归。我们知道，维生素D3经过肠道吸收进入淋巴系统，成为乳糜微粒，继而入血。此时维生素D是没有活性的，在肝脏25羟化酶作用下羟化为25-(OH)D，这是维生素D的主要循环形式，也是临床诊断维生素D缺乏或过量与否的指标。
特别值得一提的是，由于维生素D属于脂溶性维生素，可在人体脂肪组织储存，半衰期大约2个月，这也是维生素D中毒所致的高钙血症常难以缓解或在短期内反复出现的原因。换句话说，该患儿也可能存在维生素D3服用过量，而吸收了的维生素D尚未完全转化为25-(OH)D，1,25-(OH)2D。也就是说，过量服用维生素D有可能会出现延迟中毒的现象。但并不意味着该患儿可能出现延迟中毒的现象。那么，患儿服用3.6万IU的维生素D是否会引起中毒呢？
4、婴儿维生素D中毒的剂量如何？
在动物研究中，维生素D中毒剂量为2万IU/kg，致死剂量为35万/kg；在人类，半致死剂量为84万IU/kg。当维生素D摄入总量达到24万~45万IU时，可使血钙升高至14 mg/dl，导致维生素D中毒。
有报道认为，每日摄入2.5万IU维生素D，25-(OH)D浓度高于350 nmol/L时，血钙会明显升高，有维生素D中毒的风险。而在一篇报道中，由于母亲误读了维生素D说明书，将400 IU/滴理解为400 IU/ml，导致婴儿每日摄入14400 IU维生素D长达4个月，从而出现呕吐、脱水、厌食等维生素D中毒的症状，检测其血清25-(OH)D浓度超过375 nmol/L。有研究显示，维生素D中毒剂量有较大的个体差异，此外还可能与维生素D吸收时间与实验室评估的时间长度不等有关。
事实上，对于活动期佝偻病，我国儿保专家采用的口服或肌注维生素D 20~30万U，间隔一个月，可以再给2~3次。维生素D治疗量可维持作用2~3个月。此方案提出已20年，全国广泛使用，未见有维生素D中毒的报道。吴光驰等研究更是证实，口服维生素D 30万U治疗佝偻病安全、有效、无中毒发生。
当然，上述大剂量维生素D是针对佝偻病活动期的患儿，而不适用于正常儿童。尽管如此，无论是国内还是国外报道的维生素D中毒病例，其一次性使用剂量均在20万IU或以上。从上述资料可以发现，患儿服用的维生素D仅为3.6万 IU，发生中毒的可能性不高。
5、为什么不同年龄和体重儿童维生素D的推荐摄入量相同？
我们知道，儿童用药是依据年龄和体重来计算的，不同体重患儿采用不同的药量进行治疗。但是，细心的你可能会发现，我们的维生素D是采用“一视同仁”的方法，即补充固定的生理需要量（400 IU/d），而不论年龄和体重。甚至，对于早产/低体重、双胎婴儿的推荐摄入量更高（800~1000IU/d）。这是为什么呢？
首先，维生素D是营养素而不是药品；其次，维生素D是脂溶性维生素，摄入后，可储存在脂肪等细胞，机体需要时会释放出来；再次，越是小年龄的婴幼儿或早产儿，对维生素D的需要量越大。
图三：维生素D含量高的食物
那么，婴幼儿维生素D可耐受的上限值（UL）是多少呢？2011年，美国医学研究所评估了维生素D可耐受的上限值，他们认为：对于0~1岁婴儿，每日摄入1000IU维生素D不会出现高钙血症、高钙尿症以及异位钙化的风险。此外，值得一提的是，UL不是目标摄入量，而是摄入量一旦超过UL值，潜在的有害风险就会增加，应引起重视，应监测血清25-(OH)D水平。
那么，患儿虽然中毒的可能性不高，患儿什么时候应该恢复补充维生素D呢？临床上，经常有家长会问，如果漏服维生素D，次日可否补回来。由于维生素D服用后可储存在体内，因此对于漏服的情况次日是可以补服的。同理，患儿过量服用维生素D，可储存在体内，可在今后一段时间内停服维生素D。而至于何时再次开始补充生理需要量，建议监测血25(OH)D水平来调整。
全国佝偻病防治科研协作组提出的维生素D预防佝偻病的剂量是：婴儿期每日1次服400~800IU或每月1次服维生素D 5万U或10万U，或每季1次服维生素D15万或30万。案例中，患儿误服维生素D 3.6万U，只需要停服＜1个月的维生素D即可，而无需特殊干预。
6、维生素D中毒的诊断
维生素D中毒早期缺乏特异的临床症状，常见有厌食、恶心、呕吐、烦躁、尿频、烦渴、便秘、乏力等。由于维生素D中毒与缺乏的症状重叠，故实验室检查对维生素D中毒诊断显得尤其重要。
如前所述，目前对于维生素D中毒的血清25-(OH)D水平仍有争议，但大多数认为当血清25-(OH)D＞250 nmol/L时为维生素D过量；25-(OH)D＞375 nmol/L时为维生素D中毒。但也有研究支持，只有血清25-(OH)D＞600 nmol/L时才导致游离1,25(OH)2D升高，并进而引起血钙升高；甚至有建议血清25-(OH)D＞750 nmol/L时才诊断维生素D中毒。
来源：2010年《儿童微量营养素缺乏防治建议》维生素D营养的判断标准
维生素D中毒的表现实际上就是高钙血症的临床症状，如心律失常、异位钙化、神经系统抑制等。因此，血钙浓度＞3mmol/L是高钙血症的诊断依据，也是诊断维生素D中毒的必备试验指标。
血钙升高也必然导致尿钙排泄增加，甚至在血钙上升以前，尿钙就已升高。因此，高钙尿症可能是一个更敏感的反映维生素D过量或中毒的指标，但导致尿钙升高的因素是多种多样的。尿钙/肌酐比值＞1 mmol/L时为高钙尿症。
临床诊断维生素D中毒应具备以下条件：
■病史：大剂量补充维生素D病史；
■非特异性临床症状：厌食、恶心、呕吐、烦躁、尿频、烦渴、便秘、乏力等；
■必要的实验室检查：25-(OH)D＞375 nmol/L；血钙＞3 mmol/L；
■其他的辅助检查：尿钙、骨骼X线、B超；
对于无法检测血清25(OH)D的基层医院，可以在获得大剂量使用维生素D病史以及血钙＞3 mmol/L时，高度怀疑维生素D中毒可能。
7、我国普遍存在过度诊断维生素D中毒
2004年吴光驰等就之前30年我国维生素D中毒病例177例进行了相关分析，提出某些仅以临床症状为依据，而无血清钙升高的维生素D中毒病例的诊断值得商榷。2004年后，我国文献报道的维生素D过量或中毒病例更多，其中部分病例的诊断依据明显不足。过度诊断维生素D中毒可能妨碍临床正确使用维生素D补充剂。
图四：维生素D
我国著名的儿童保健专家盛晓阳教授分析了2004年1月至2010年5月我国维生素D中毒的报道，检索到17篇，共11篇病例报告进入分析，整理出维生素D过量或中毒病例475例。报道中主要诊断依据是大剂量维生素D使用病史以及临床表现，仅209例测定了血清25(OH)D，93例测定了血钙；其他诊断依据为高钙尿症、肾脏B超和骨骼X线等。
分析显示，在报道的全部475例病例中，只有23例（4.8%）符合维生素D中毒诊断；17例（3.6%）明确存在维生素D过量，并可能有少数维生素D中毒病例；234例（49.3%）提供资料不全，无法肯定诊断，但可能有部分维生素D中毒病例；还有201例（42.3%）则缺乏必要的诊断依据，不符合维生素D中毒诊断。“也就是说，我国文献报道的维生素D中毒至少有90%以上的病例值得商榷，而临床实际可能更高。”
8、婴儿维生素D中毒的治疗
综上所述，维生素D中毒在临床并不多见，即使存在过度服用维生素D的情况，也很少引起维生素D中毒，而我国对维生素D中毒常存在过度诊断的情况。尽管如此，我们依然需要了解维生素D中毒的治疗。
（1）祛除病因：立即停服维生素D，低钙低磷饮食，维生素D水平可随时间逐渐下降，大约需要几周时间。监测25(OH)D及血钙水平。
（2）补液利尿：治疗高钙血症最常用的是静脉滴注生理盐水，增加肾小球滤过率以及钙的排除。可与利尿剂联合应用。值得一提的是噻嗪类利尿剂可提高远端小管对钙的重吸收，会进一步加重高钙血症，应避免使用。
（3）糖皮质激素及降钙素：对于有症状的高钙血症，如果水化及利尿剂应用后症状仍持续存在，可应用糖皮质激素以及降钙素。糖皮质激素抑制肾对钙的重吸收，同时抑制1,25（OH）2D的产生和活性，从而降低肠道对于钙的吸收。降钙素可抑制破骨细胞活性，减少骨的重吸收，但由于应用后出现降钙素受体下调，影响效果，故主要体现给予首次剂量后的48小时之内。
（4）磷酸盐：在维生素D中毒的患者中，骨吸收是增加的，骨吸收抑制剂药物被应用于临床。阿伦磷酸钠、氨羟二磷酸二钠等磷酸盐，可成功降低维生素D中毒的血钙浓度。在婴儿维生素D中毒的研究中，口服阿伦磷酸钠能迅速将血钙浓度降到正常水平，较泼尼松的疗程缩短了4倍。氨羟二磷酸二钠也被认为是安全有效的，可缩短病程，从而有效减少肾脏钙沉着症的发生，均可作为治疗维生素D中毒的一线药物。
