人工智能算法可用于专门设计与天然物质具有相同效果、但结构更简单的活性成分。在快速设计、制造、测试、分析循环中，将自动化、基于规则的分子构建与机器学习和实验验证很好地结合在一起。
近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH）的科学家在《先进科学》杂志上发表文章，介绍了如何借助人工智能（AI）开发基于自然示例的新药。通过人工智能不仅可以识别天然物质的生物活性，还有助于找到与天然物质有相同效果，但更容易制造的分子。这一方法可以使未来设计新的、无专利的分子结构变得更容易，或许会改变医药研发的游戏规则。
天然物质是创新药物的重要来源
利用天然物质进行药物设计是开发现代创新药物的有效途径。据统计，在1939年至2016年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的上市药物中50%以上含有天然物质的分子片段，或者直接来源于天然物质。相较于化学合成的小分子药物，天然物质在结构新颖性、生物相容性、功能多样性等方面具有明显的优势，并且在长期进化过程中经历了自然筛选的优化。
天然物质的目标分子是潜在的药物靶点。确定活性天然物质的靶标蛋白和作用机制，是新药开发的关键。不过，要从多达40万种不同的人类蛋白质中找到药物的靶点并非易事。因此，苏黎世联邦理工学院的吉斯伯特·施奈德教授利用人工智能程序来帮助寻找天然物质可能的目标分子，从而在药理学上识别相关化合物。施耐德强调说：“以这种方式找到医学上重要的活性成分与靶蛋白组合的机会，比传统筛选要大得多。”
人工智能算法缩小蛋白质靶标范围
研究人员选择从海洋链霉菌中提取的双吡咯化合物Marinopyrrole A来验证他们的人工智能算法。Marinopyrrole A不仅具有抗菌特性，还具有强大的抗癌活性。通过机器学习模型，研究人员将Marinopyrrole A在药理学上有意义的部分与相应的活性成分模式进行了比较，分析它们可能附着在哪些目标蛋白上。
根据模式匹配，研究人员识别出细菌分子可以附着的8种人类受体和酶，它们与炎症、疼痛以及免疫系统有关。经过实验证实，Marinopyrrole A确实与大多数预测的蛋白质有可测量的相互作用。施耐德指出：“我们的人工智能方法可以缩小天然物质的蛋白质靶标范围，可靠性通常超过50%，从而简化了活性药物成分的搜索。”
寻找效果相同但更简单的替代品
由于许多天然物质的结构相对复杂，实验室合成困难而且昂贵。因此，施耐德教授的研究团队进一步开发了另一个人工智能程序，用来寻找具有相同效果，但更简单且制造成本更低的天然物质的替代品。这个人工智能程序相当于一个“虚拟化学家”，它能够找到与自然模型结构不同，但化学功能相当的分子。根据算法设计，这样的分子还必须能够在最多3个合成步骤中生产，因此相对容易和便宜。
为了确定合成路线，这个程序有一个目录，包含200多种起始材料、25000种市售的化学构建块和58个既定反应方案。在每个反应步骤之后，程序选择这些变体作为下一步的起始材料。
同样以Marinopyrrole A为例，程序根据334个不同的基本结构找到了802个合适的分子。研究人员在实验室中制作了最好的4个，这些分子实际上显示出与自然模型非常相似的活性。它们对算法确定的8种目标蛋白中的7种具有相当的影响。
研究人员随后详细检查了最有前途的分子。X射线结构分析表明，计算得到的化合物通过与该酶的已知抑制剂类似的方式，将自身附着在目标蛋白的活性位点上。换句话说，尽管结构不同，但人工智能程序发现的分子与目标模型具有相同的作用机制。
设计分子结构将变得更容易
实际上，施奈德教授和他的团队提出的集成方法，在快速设计、制造、测试、分析循环中，将自动化、基于规则的分子构建与机器学习和实验验证很好地结合在一起。施耐德教授说：“我们的工作证明，人工智能算法可用于专门设计具有相同效果、但结构更简单的活性成分。一方面，这有助于开发新药；另一方面，也使我们处于医学化学研究可能发生根本性变化的开始。”
值得关注的是，借助苏黎世联邦理工学院的人工智能方法，人们可以找到同样有效但基于不同结构的现有药物的替代品。这可以使未来设计新的、无专利的分子结构变得更容易。
但这也引发了更加激烈的争论：一方面，人工智能可以在多大程度上系统地规避药物专利保护？另一方面，“创造性”人工智能设计的分子是否能获得专利？未来随着该方法的进一步完善，制药行业将不得不调整其研究策略，以适应新的游戏规则。
