贞观十年（636年）六月二十一日，年仅36岁的长孙皇后在立政殿去世。
在她去世前的几天，长孙皇后趁着还稍微有些精力，和唐太宗李世民进行了最后的告别，并特意强调了四件重要的事情：

第一，她非常关心宰相房玄龄的情况。因为当时房玄龄因事被李世民派遣回家，已经很久没再参与朝政。长孙皇后深知房玄龄忠诚、谨慎，许多朝中机密从未外泄。如果房玄龄没有犯下大错，她希望李世民不要就此弃用他。
第二，她提醒李世民注意制衡外戚。李世民刚刚登基时，深受长孙皇后娘家人的支持，这也是因为她的娘家在唐初有着不少重要人物。然而，长孙皇后担心过多的亲戚干涉朝政，甚至有一些德行不配的亲戚，可能会影响政局。她希望李世民能够适度安排外戚的职务，不必让他们占据太重要的位置，定期朝见就已经足够。
第三，她请求简单的葬礼。长孙皇后表示希望自己能以简单朴素的方式安葬，表示只需山为坟，器用瓦木即可，不必过于奢华。

第四，她为李世民提出了一些建议：要亲近君子，远离小人，接受忠诚的谏言，屏蔽谗言；同时减少过多的劳役和无意义的游猎，保持心力的集中。
最后，长孙皇后还特别叮嘱李世民，不必让子女们来探望她。每次孩子们来看望她，大家都会伤心流泪，长孙皇后自己也难免受到影响。她知道自己的日子已不多了，决定不让家人因为她而更加难过。

从这些细节中，可以看出，即使在生命的尽头，长孙皇后依旧尽心尽力为李世民、为家庭、为国家着想。而她自己早已平静面对死亡，毫不畏惧。她甚至在告别之后，递给李世民一个藏在衣带中的毒药，低声说道：“我在陛下身体不适之时，曾发誓无论生死都要伴随陛下，绝不做吕后。”
李世民的身体一向不好。自从年轻时参与战争开始，李世民便常年奔波，风疾也成了他家族的隐患。即使在29岁登基时，他的身体也已大不如前。贞观年间，李世民多次病重，而每次长孙皇后都不离不弃，日夜守护在他的床前。有一次，长孙皇后甚至为了给李世民治病，暗自购买了毒药，想着如果李世民真的不幸去世，她也绝不会独活。她没有告诉李世民，始终隐忍着自己的忧虑，只是默默地发誓与他生死相随。

实际上，长孙皇后自己也患有气疾（或称哮喘），这种病在宫廷环境下尤其难以控制。尤其在有时情绪波动较大时，病情会加重。有一回，李世民与长孙皇后一起巡幸九成宫，突发紧急情况，李世民的姐夫柴绍带人急来禀报。尽管长孙皇后身体欠佳，依然坚持跟着李世民一起出去，身边的人试图劝阻她，但她却坚定地说：“皇上既已震惊，我如何能心安？”
长孙皇后并不是那个单纯在背后默默支持的女人，她是一个能与李世民并肩作战的贤后。她13岁嫁给李世民，从此就陪伴在他身边，尤其在武德年间，李世民频繁征战，她在京城中处理朝政，调解李渊与李世民父子的关系。甚至在玄武门之变时，她并没有躲避，而是与李世民共同应对。《旧唐书》记载：“太宗在玄武门时，亲自安慰将士，后宫的她也为他鼓劲，左右皆感激。”
长孙皇后从未对外掌权，尽管她深知在李世民去世后，许多人可能会觊觎权位，甚至像吕后一样借机控制政权。但她从未做出那样的打算。她无怨无悔地希望李世民能够成为一位明君，而自己则尽可能为国家做出贡献。她的誓言是：“若陛下先行，我必随他而去。”

然而，最终命运捉弄了她，长孙皇后却先李世民一步离开了人世。636年夏季，她因病去世，李世民十分悲痛，感到失去了一位得力的助手。长孙皇后去世后，李世民对她的思念深深刻在心头，甚至在后宫修建了一个观望台，专门用于俯瞰她的昭陵。
李世民对长孙皇后的深情不仅仅是口头上的表达，而是实际行动上的体现。无论生前还是死后，李世民一直深爱着长孙皇后，这份感情一直持续到他自己去世。