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(一)发病原因
胃癌的病因迄今尚未完全阐明大量研究资料表明胃癌的发生是多种因素综合作用的结果归纳如下
1.外界因素 胃通过饮食与外界接触某些致癌因素可发挥致癌作用
(1)N-亚硝基化合物：1956年Magee等证明二甲基亚硝胺有致癌作用并在大鼠成功诱发肝癌以后学者又相继证实有200余种亚硝基化合物在动物可以致癌有些也可在多种动物诱发胃癌在人类胃液中亚硝胺前体——亚硝酸盐含量与胃癌的患病率有非常明显的相关性现已知致癌的亚硝胺化合物有两大类：①N-亚硝胺;②N-亚硝酰胺前者多为挥发性经细胞微粒体的激活损伤遗传物质DNA才能显示致癌作用;后者则可直接损伤DNA故与胃癌发病的关系更为密切
自然界N-亚硝基化合物广泛存在腌渍食品酸菜含N-亚硝基化合物可随食物直接进入人体称外源性而其前体如二级胺和亚硝酸盐在自然界存在更广泛进入人体后在适宜的酸度(pH1～3)下经化学过程或在细菌作用下经生物合成过程形成亚硝基化合物称内源性生物合成过程更为重要催化这种合成的细菌有多种胃内环境有利于这些细菌生长时如胃酸过低等可间接促进N-亚硝基化合物合成
饮食因素对于胃癌发病的影响已受到各国肿瘤研究工作者的重视可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏烤炙食品(含苯并芘)或腌渍食品酸菜(含N-亚硝基化合物)近年来的研究又提出了保护因素如牛奶动物蛋白新鲜蔬菜和一些水果等最近日本和美国胃癌发病率的下降都被归于饮食情况的改善但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机制的研究是极其复杂的食物中既可能存在起直接作用的致癌物不论是自然存在或在食物烹调加工贮藏过程中产生的;食物摄入人体后也可能在体内一些因素作用下形成致癌物在致癌过程中有的物质起着启动致癌物的作用有的起着促癌或抑癌的作用而且还与人体内复杂的代谢生物转化过程交织在一起因此很难从这些复杂的因素中找到肯定的联系实验资料可用于评价饮食和代谢因素在人类胃癌发生中的作用如其结果与流行病学证据相一致时其结果才令人信服
我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中曾见到胃腺癌的发生从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素
高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9kg以上而低发地区居民的摄盐量则为4～7.5kg对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯而低发地区的副食品种类多新鲜蔬菜豆类及动物蛋白的摄入量也多这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关此外调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素新鲜蔬菜富含维生素AC和矿物质维生素A与上皮再生和维持其正常功能有关维生素C可阻断亚硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物已证实铁缺乏与Plummer-Vinson综合征有关后者与食管癌和胃癌的发生有关故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系
(2)幽门螺杆菌(helicobacter pyloriHP)感染：近年普遍认为幽门螺杆菌感染与胃癌发病有关1994年WHO已将其列为第一类胃癌危险因子国内外流行病学调查资料表明胃癌发病率与HP感染率呈正相关HP感染者胃癌危险性较非感染者增高6倍同时发现胃癌高发区HP感染年龄提前我国兰州10岁以下儿童感染率已达40%～50%福建长乐市5岁以下儿童竟达50%明显高于低发区在正常胃黏膜中很少能分离到幽门螺杆菌而随胃黏膜病变加重幽门螺杆菌感染率增高;测定胃癌病人的血清发现其幽门螺杆菌抗体阳性率明显高于对照组为胃癌的危险因素HP参与胃癌的发生其机制是多方面的HP本身的代谢可以产生一些毒性物质如尿素磷脂酶等这些物质可以降低局部环境的酸性并导致上皮细胞损伤产生慢性萎缩性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性细胞浸润使氧自由基增多及多种细胞因子释放导致DNA损伤及细胞凋亡多项研究表明HP感染者其胃黏膜上皮细胞凋亡指数明显增高细胞凋亡刺激上皮细胞增殖或导致胃黏膜萎缩是胃癌发生的主要环节胃癌患者的HP感染率各家报道不一除与检查方法和抽样人群不同有关外可能尚与胃癌的病期病理类型病变部位有关Asaka等发现早期胃癌HP阳性者为93%明显高于健康对照者也高于晚期胃癌患者有人认为肠型早期胃癌HP感染率高于弥漫型早期胃癌但也有报告两者无明显差别Menegtti等分析了307例非贲门区(胃窦胃体胃底)胃癌患者HP血清抗体阳性率为81%～83%之间无显著差异但明显高于贲门癌患者表明胃癌与HP定居部位和炎症有关Parsonnet提出HP导致胃癌的3种假说：
①细菌代谢产物直接转化胃黏膜
②HP的DNA整合宿主细胞DNA
③引起炎症反应继而产生基因毒作用
目前大量研究资料支持第三种假说即以慢性活动性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠化——不典型增生——胃癌的模式发展现已公认萎缩性胃炎多与HP感染有关;HP与肠化的关系也多有研究Fontham等发现HP感染者肠化生的危险性是非感染者的4.7倍;一组用PCR法检测胃黏膜HP的研究结果显示异型增生组HP检出率为89.5%显著高于对照组(27.5%)Recananen对17例HP阳性异型增生进行治疗有7例随HP清除和炎症好转异型增生也消失因此多数学者认为HP主要是作为启动因子作用于癌变的起始阶段即在活动性胃炎萎缩性胃炎和肠化发展中起主要作用以后阶段是否起作用尚不清楚一般认为从接触病因到胃癌发生约需10～20年而从胃癌发生到胃癌发展而确诊又需相当长的时间研究表明HP可使上皮细胞增生活跃既与细菌的毒素(尿毒酶磷脂酶等)有关也与宿主的反应(多种细胞因子如TNF干扰素等)有关新近研究表明HP可促进胃上皮细胞凋亡而刺激代偿性增生一旦凋亡受抑癌变可能发生关于Parsonnet的其他两种假说资料尚少最近有人提出从慢性胃炎到胃癌发病的序列学说即慢性胃炎-萎缩-肠化-异型增生-胃癌而HP感染是慢性胃炎的最重要病因胃癌的发生是随着慢性胃炎进行性发展的一个多步骤多因素的过程HP是胃癌发生的一个重要危险因素它与宿主因素及多种外在因素相互作用相互影响最终导致胃癌的发生(图1)
(3)真菌：真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用有些真菌也可合成N-亚硝胺长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素
(4)血吸虫病：有报道胃血吸虫病癌变率可达50%～75%目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质是否与虫卵的机械刺激或毒素有关有待证实
(5)地理环境因素：世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异这些差异可能与遗传和环境因素有关有些资料说明胃癌多发于高纬度地区距离赤道越远的国家胃癌的发病率越高也有资料认为其发病与沿海因素有关这里有不同饮食习惯的因素也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能
我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区如祁连山内流河系的河西走廊黄河上游长江下游闽江口木兰溪下游及太行山南段等地发现除太行山南段为变质岩外其余为火山岩高泥炭局部或其一侧有深大断层水中Ca2 /SO4比值小而镍硒和钴含量高考察组还调查胃癌低发地区如长江上游和珠江水系等地发现该区为石灰岩地带无深大断层水中Ca2 /SO4比值大镍硒和钴含量低已知火山岩中含有34-苯并芘有的竟高达5.4～6.1μg/kg泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高使胃黏膜易发生损伤此外硒和钴可引起胃损害镍可促进34-苯并芘的致癌作用以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因值得进一步探索
(6)其他因素：大量调查资料表明社会经济地理心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用高盐饮食吸烟也有一定关系有报道胃癌患者血液毛发和组织中铬钴硒铜锰等的含量和比例发生变化可能与土壤有关但缺乏量效关系的确实资料
2.内在因素
(1)遗传因素和基因变异：胃癌发病有家族聚集倾向患者家属中胃癌发病率高于一般人2～4倍在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异不同种族间也有差异有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系尚待进一步做出结论调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用
近年发现胃癌细胞及其癌前病变细胞存在染色体异常在数目方面染色体多为异倍体;在结构方面可出现染色体重排断裂缺失等异常
晚近发现人体正常细胞中存在多种原癌基因和抗癌基因合称癌相关基因皆是DNA上的一段序列它们在细胞正常分化生长和个体发育中不仅无害而且具有生物学功能在不同致癌因子作用下癌相关基因发生变异而失去正常生理作用潜在的致癌功能被激活其中活化的原癌基因称作癌基因研究表明单个癌基因活化或抗癌基因变异不足引起细胞癌变需多个癌相关基因多步骤多阶段的协同作用才能使细胞恶性转化不同肿瘤癌相关基因变异的种类和途径有所不同每个变异基因在致癌过程中可能只在某一步骤中发挥作用因此肿瘤的形成需要很长的发展过程而且受机体内外多种因素影响
近20余年来随着现代细胞分子生物学理论和技术的发展利用新的生物工程学技术如克隆与序列分析DNA重组分子杂交单抗和ELISA技术PCR限制性长度多态性分析和基因转染等对胃癌的癌变过程进行了大量的研究工作现已明确的有关癌基因有metEGFRerB2akt-2和ras等主要活化方式为点突变扩增甲基化改变过量表达重排和外源性插入等如metEGFRerB2akt-2的扩增或过量表达H-ras基因第12位密码子突变等抗癌基因有p53p16Rbnm23和APC等以点突变和缺失为主如p53第174和280位密码子突变APC第11外显子缺失Rb缺失和重排等这些异常基因在癌变过程的不同时期影响细胞异型增生癌细胞的分化程度浸润和转移只是目前尚未明确基因变化的顺序和特异性染色体变化现已明确metras基因过量表达发生在癌变早期metEGFRerB2akt-2的扩增与肿瘤快速生长有关发生在胃癌进展期met-2erB2扩增者大多有淋巴结转移和血管癌栓nm23p16基因的缺失或表达水平低下以及p53点突变或缺失者癌细胞分化程度低浸润和转移能力强故与恶性表型相关肠化和不典型增生发现p53点突变可能是癌变的指标APC基因缺失多见与肠型胃癌其点突变多见于弥漫型胃癌Rb基因缺失和重排见于黏液腺癌将正常p53基因导入p53异常的细胞可抑制该细胞增殖
DNA甲基化是在转录水平的基因调控方式之一甲基化后的基因活性减低是维持细胞遗传稳定性的重要因素在肿瘤和转化细胞中总基因组和某些癌基因甲基化水平减低或模式改变上海市消化疾病研究所应用3H-SAM掺入法和HPLC法及Southern blot分析证实人胃癌细胞中总基因组和相关癌基因甲基化水平下降而癌前病变区有半数的c-myc和H-ras基因低甲基化并证实总基因甲基化水平越低癌细胞分化程度越差
(2)细胞凋亡和增殖的失调：正常组织内部的平衡主要是细胞增殖和死亡的平衡过多的生长是细胞过少死亡及过多繁殖的结果而细胞死亡过程的紊乱与肿瘤的形成密切相关现已知细胞死亡的方式有2种：坏死和凋亡
细胞凋亡是一种生理性的高度程序化的自动的细胞死亡过程以细胞固缩染色质浓集凋亡小体形成及细胞核DNA特征性降解为特征细胞凋亡不仅具有维持组织内细胞数稳定的功能而且可以维持基因型的准确性减少表型变异消除变化的基因型从而阻止癌变发生因此细胞凋亡的异常可能是癌变过程的重要环节之一
现已明确调节细胞凋亡的因素有多种严格按照程序进行其中抑癌基因p53可介导细胞凋亡在正常情况下DNA受损时p53基因产物累积可诱导细胞进入G1期并修复之修复失败时p53基因产物则可诱导细胞凋亡以阻止具有癌变倾向的基因突变细胞存活下来在p53突变而失去监视功能时可导致细胞遗传不稳定而发生突变和染色体畸变最后可能导致癌变细胞凋亡程序中另一关键基因bcl-2癌基因及其家族则有抑制细胞死亡的作用bcl-2主要定位在核膜内质网和线粒体外膜上在致癌过程中它不是通过加速细胞分裂而是延长细胞生存此外尚有c-myc抑癌基因参与该基因的表达产物可给予细胞2种选择：死亡和增殖选择的方向则取决于附加刺激如bcl-2能抑制c-myc加速细胞增殖可能诱发肿瘤参与诱导细胞凋亡的尚有baxbikbcl-xsFas等基因蛋白此外有一系列受体激活可促发细胞凋亡如一种由多种细胞分泌的生长因子即转化生长因子β1(TGF β1)受体等
(3)免疫功能紊乱：肿瘤的发生发展和转移与机体的免疫状态密切相关特异性和非特异性免疫防疫机制强某些肿瘤生长缓慢不致扩散甚至自然消退免疫功能抑制受损或缺陷易生肿瘤且发展迅速易转移现已证实免疫作用对消除体内致癌因子也起重要作用胃癌细胞表面存在多种抗原称癌相关抗原免疫原性虽弱但仍能启动宿主免疫反应以细菌免疫为主体液免疫也参与癌抗原首先激活胃癌间质淋巴组织和附近淋巴结内的淋巴细胞并进入循环发挥免疫活性作用在一定程度上影响胃癌的生物学特性和预后中国医大肿瘤研究所证实巨块型团块生长无淋巴结转移的胃癌间质和附近淋巴结内免疫活性细胞增多;而弥漫性浸润性生长有淋巴结转移者此免疫活性细胞增多不明显胃癌周围区域淋巴结中T淋巴细胞对癌淋巴结转移有一定抑制作用而B淋巴细胞对癌细胞在胃壁内生长扩散似有抑制作用早年证实肿瘤发生初期即可诱导免疫细胞效应并随肿瘤生长而增强;但在肿瘤生长超过某种限度后免疫性反而降低;待原发肿瘤切除后免疫功能又可得以恢复现已知与这一免疫抑制有关的因素包括：
①封闭因子即结合在瘤表面的抗原-抗体复合物妨碍新的特异性抗体形成和免疫活性细胞的作用
②免疫功能低下由于肿瘤特异性抗原反复性刺激先出现免疫耐受而后免疫麻痹宿主免疫系统失去监视功能病期越晚这种现象越明显
③免疫抑制性α-球蛋白增加超出生理浓度
目前随着免疫学基础理论和免疫学技术的突破性进展肿瘤免疫学发展很快新的肿瘤相关性抗原不断发现利用杂交瘤技术制得单克隆抗体不断增加许多淋巴因子或细胞因子如干扰素白细胞介素集落刺激因子肿瘤坏死因子等以及肿瘤杀伤细胞如自然杀伤细胞T杀伤细胞LAK细胞等对肿瘤作用的认识不断深入等不仅促进了对胃癌病因发病机制的认识而且已经或正在应用于胃癌的诊断预后判断治疗和预防
(4)非免疫保护因素低下：有实验证明在致癌物质存在的情况下胃黏膜屏障和抗损害因素与损害因素相互作用对胃癌的发病起重要作用一些抗氧化的维生素如维生素ACE和β-胡萝卜素等有防癌作用长期体内含量不足时有利肿瘤发生可能与氧自由基活性增加细胞免疫功能降低和细胞间隙联接交通受阻等有关近年发现叶酸缺乏与胃癌发病有关因叶酸是一碳单位的供体与DNA甲基化有关缺乏时可致基因甲基化水平降低易发生癌变
(5)氧自由基的作用：实验证实氧自由基在诱癌促癌和抗癌方面均起重要作用它可启动细胞分裂可使DNA合成和整个细胞受损并可活化癌基因导致癌变在自由基作用下生成脂质过氧化物(LPO)可使某些“致癌原”变成致癌物促进癌变线粒体内Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明显丧失是致癌的一个原因氧自由基可能是启动细胞凋亡的因素之一
(6)消化道激素的作用：已经发现胃癌组织中有7种内分泌细胞与胃癌细胞共同构成癌巢浸润于间质通过自分泌或旁分泌的方式对癌组织的自身生长分化代谢组织学类型和浸润转移等发挥作用有报道胃泌素主要通过cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)致癌并促进癌细胞生长体外细胞培养发现低浓度胃泌素即可促进恶性细胞生长动物实验中发现胃泌素有促进N-亚硝胺致胃癌的作用尤其在早期阶段主要引起硬癌胃泌素可以引起胃癌组织弥漫性纤维组织增生预后极差胃泌素干扰剂——丙谷胺可以抑制胃泌素促肿瘤生长的作用Bennett等报告在胃癌组织中可检测到一种转化生长因子(α-TGF)和生长因子受体的患者预后极差某些不典型增生若有此因子发现癌变率甚高多数观察表明雌激素对胃癌发生和生长有刺激作用而雄激素有抑制作用Marita发现催乳素的阳性率与胃癌浸润深度及淋巴转移范围呈正相关
(7)疾病因素：现已公认一些疾病患者胃癌发病率增高故视为癌前病变又称癌前状态此类患者视为高危人群包括慢性萎缩性胃炎胃溃疡胃息肉残胃和肥厚性胃炎等
①慢性萎缩性胃炎：慢性胃炎可以分为浅表性萎缩性和肥厚性三种现已公认萎缩性胃炎是胃癌的一种前期病变尤与胃息肉或肠腺化生同时存在时可能性更大国内外长期随访报道慢性萎缩性胃炎的病史长短和严重程度与胃癌的发生率有关不少报道该病的胃癌发生率约2%～10%浅表性胃炎可以治愈但也有可能逐渐转变为萎缩性胃炎肥厚性胃炎与胃癌发病的关系不大萎缩性胃炎颇难治愈其组织有再生趋向有时形成息肉有时发生癌变长期随访追踪可发现萎缩性胃炎发生癌变者达10%左右
我国胃癌综合考察的材料表明胃癌高发区的浅表性和萎缩性胃炎病例明显多于胃癌低发区高发区慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示游离酸含量降低pH细菌数量NO2含量以及硝酸盐还原菌检出率均升高与低发区者比较有明显差异上述胃内环境改变的程度与慢性胃炎病变的严重度呈正相关也说明慢性胃炎患者的胃内环境改变非常有利于N-亚硝基化合物的合成
②胃息肉：任何胃良性肿瘤都有恶变可能而上皮性的腺瘤或息肉的恶变机会更多少见的腺瘤型和绒毛型胃息肉癌变率可达15%～40%而最常见的增生型息肉仅1%在直径大于2cm的息肉中癌的发生率增高有资料报道经X线诊断为胃息肉的患者中20%伴有某种恶性变;在胃息肉切除标本中见14%的多发性息肉有恶变9%的单发息肉有恶变这说明对诊断为胃息肉的病例均不要轻易放过
③胃溃疡：胃溃疡的癌变问题历来认识不统一一般认为其癌变率约为1%～6%现多数认为与溃疡边缘黏膜肠化或异型增生有关关于胃溃疡能否癌变的问题国内报道胃溃疡的癌变率为5%～10%尤其是胃溃疡病史较长和中年以上的患者并发癌变的机会较大溃疡边缘部的黏膜上皮或腺体受胃液侵蚀而发生糜烂在反复破坏和再生的慢性刺激下转化成癌
④残胃：良性病变手术切除胃窦和部分胃体后胃酸分泌降低导致胆汁反流形成胃内中性和偏碱性环境使胃内细菌异常繁殖促进亚硝酸盐和N-硝基化合物的合成而诱发癌一般发生在术后10年以上我国残胃癌发病率为2%～5%也有报告10%以上者BillrothⅡ式吻合较BillrothⅠ式吻合为高可能与胆汁反流有关胃液中许多厌氧菌等还能分解反流入胃的结合型初级胆酸生成既可损伤胃黏膜屏障又能致癌的游离型次级胆酸而在次级胆酸中的脱氧胆酸是癌启动因子石胆酸是癌变启动因子和诱变物这些可能导致以后残胃癌的发生残胃癌多发生于手术后15～20年此后相对危险性增加3～6倍
⑤巨大胃黏膜皱襞症(Menetrier病)：本病癌变率约为10%
⑥胆汁反流：通过动物实验已证实胆汁反流可诱发胃癌流行病学调查也发现胆汁反流性胃炎与胃癌呈正相关其机制同上
3.肠上皮化生和异型增生 由正常胃黏膜发展成胃癌是一个漫长的渐进的过程在此过程中出现的某些过渡性病变称为癌前病变研究这些病变形成发展转化的条件和规律是研究胃癌病因发病机制和防治的重要环节之一现认为胃黏膜肠上皮化生和异型增生有癌前意义而后者意义更大晚近有人提出异型腺体囊性扩张亦具有癌前病变的性质
(1)异型增生：又称不典型增生是指胃黏膜上皮偏离了正常生长和分化的病理学变化包括细胞异型结构紊乱和分化异常常见于萎缩性胃炎胃溃疡边缘和胃癌旁组织是公认的胃癌前病变
Jass将异型增生分为2型认为皆与不完全肠化有关Ⅰ型停顿在未分化细胞水平与肠型高分化腺癌并存Ⅱ型停顿于中间型水平常与肠型低分化腺癌并存国内将异型增生分为腺瘤型隐窝型和再生型后者癌变率较低近年又发现球样异型增生并认定与印戒细胞癌关系密切;又分2个亚型Ⅰ型细胞内以中性黏液为主多发生在胃固有腺体颈部;Ⅱ型多发生在肠化腺管隐窝部此外尚发现一种非肠化型异型增生可能是弥漫性胃癌的癌前病变相当一部分胃癌尚未找到相应的癌前病变
目前异型增生分级尚不统一有一定主观性国内分轻中重3级内镜随访结果表明其癌变率分别为：轻度2.5%中度4%～8%重度10%～83%
此外胃黏膜多项形态定量分析细胞核DNA含量测定细胞群体动力学分析和黏膜上皮细胞的核仁组成区噬银蛋白(Ag-NOR)定量分析等皆随异型增生加重而递增;此外有些肿瘤相关抗原CEAMG7-Ag等癌基因及其产物c-mycP62和rasP21等抑癌基因P53异常等生物学标志物的含量或检出率等与正常胃黏膜有显著差异等皆证明异型增生癌变危险性高但是这些指标参数变异大组间有重叠难于量化也难于鉴定良恶差别
大量临床观察资料表明异型增生未必一定癌变其发展方向可能有三：
①逆转
②长期无变化
③由轻至重最后癌变
只是这三种情况发生的条件和规律尚未完全阐明预示其发展方向的指标尚未找到恰当的治疗方法尚需进一步研究根据我国胃癌综合考察组所获得的有关资料初步设想下列的病因模式图(图2)
(2)肠上皮化生：胃黏膜肠上皮化生(肠化)是指在胃黏膜上出现了类似肠腺上皮而具有吸收细胞杯状细胞和潘氏细胞等不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白有相对不成熟性和向肠和胃双向分化的特点肠化起始于幽门腺颈部干细胞使幽门腺管上皮变成肠化上皮肠化好发于胃窦幽门腺区逐渐向移行部及体部扩展与胃癌好发部位相同并有随年龄增长范围扩大的趋势肠化常见于慢性胃炎特别是萎缩性胃炎胃溃疡边缘和癌旁组织病变程度也分3级：轻度胃小区内偶见肠化腺管;中度约可达1/2;而重度则大部分胃小区被肠化腺管代替
根据吸收细胞的形态将肠化分为2型即吸收细胞具有发达的微绒毛胞浆内无黏液颗粒小肠上皮相关酶阳性者称完全型相反则称不完全型又根据其分泌粘蛋白的种类分为：小肠型分泌唾液酸粘蛋白结肠型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白1979年Jass又发现一种分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的肠化属不完全型结肠型肠化又称Ⅲ型肠化此型肠化有分化不成熟多种癌相关抗原如MG7MGdlMG3CEACA19-9涎酸化糖蛋白Lee抗原等以及癌基因产物rasP21FasP85等检出率明显高于正常和其他肠化细胞核DNA含量增加等特点故与胃癌关系密切文献报告肠化经1～10年随访癌变率为1.9%一般认为肠化与分化型肠型胃癌有关近来研究揭示部分也与胃型胃癌部分弥漫型胃癌有关也可能与少数共存胃型管状上皮癌和低分化弥漫性癌有关
(3)腺体异性扩张：胃黏膜腺体扩张可分单纯性和异型性两种前者腺体扩张轻微无萎缩和异型性局灶性或孤立分布经治疗可恢复正常少数转化为异型扩张又称囊性异型扩张腺体扩张严重伴萎缩可伴异型增生和肠化国内报告癌变率9.9%可能是重要的癌前病变
综上所述胃癌病因和发病机制非常复杂是一个由多种外界致癌因素作用于有缺陷的机体或在某种遗传的背景上对致癌物呈特异性反应经过长时期多步骤而形成的恶性疾病有人认为胃癌发病年龄虽在中年但致癌作用在青春发育期已经发生目前一般倾向于以慢性胃炎-肠化-异型增生-胃癌的模式发病
(二)发病机制
胃的任何部位皆可发生胃癌胃窦部最常见(48.8%～52.5%)大弯小弯前壁后壁皆可受累其次是贲门部(16.1%～20.6%)胃体部和累及全胃者相对较少(7%～16.6%)胃癌多为单发少数也可多发
胃癌发病起始于黏膜上皮层多为单中心发生少数为多中心发生后者也多因相距不远逐渐发展融合成一个癌灶偶形成双癌癌灶逐渐发展同时向水平方向和深层浸润和扩散逐渐累及胃壁各层甚至周围脏器也可通过多种途径转移病期早期对疗效和预后的影响很大
1.大体病理 按照胃癌侵犯胃壁的深浅被分为早期胃癌与进展期胃癌侵犯深度不超过黏膜下层者称早期胃癌侵至肌层者称中期胃癌侵及浆膜及浆膜以外者称晚期胃癌中晚期胃癌合称进展期胃癌
(1)早期胃癌：是指癌组织局限于胃黏膜或黏膜下层的胃癌不论其有无淋巴结转移它的最大直径一般在5cm以下直径小于1cm的称小胃癌小于0.5cm称微小胃癌原位癌是指未突破固有膜的癌肿也属早期胃癌但难于识别
①日本早期胃癌分型：1962年日本早期胃癌大体形态分为3型：隆起型浅表型和凹陷型
A.隆起型(Ⅰ型)：肿瘤表面呈结节状隆起或息肉状边界清楚高出周围黏膜约2倍以上
B.表浅型(Ⅱ型)：肿瘤表面高低与周围黏膜差别不甚大癌灶较平坦无明显隆起和凹陷依其隆起或凹陷的程度又分3个亚型
表浅隆起型(Ⅱa)：肿瘤隆起高度不超过周围黏膜厚度的2倍
表浅平坦型(Ⅱb)：癌灶与周围黏膜同高表面无隆起或凹陷
表面凹陷型(Ⅱc)：癌灶较周围黏膜稍凹陷侵犯深度不超过黏膜厚度
C.凹陷型(Ⅲ)：癌灶明显凹陷不超过黏膜下层
根据上述各型特点还可分出各种混合型如Ⅱa+ⅡbⅡc+ⅡaⅡb+ⅡcⅡc+ⅢⅢ+Ⅱc等见图3
②我国分型：我国也分3型即隆起型癌肿呈息肉样隆起高出胃黏膜5mm以上有蒂或无蒂原发或继发于息肉者将日本分型的Ⅰ型Ⅱa型和Ⅱa型为主的复合型皆归在此型浅表型又称胃炎型或平坦型只相当Ⅱb型根据病灶范围大小又分2个亚型即局限型(直径<4cm)和广泛型(直径>4cm)并将其划在特殊类型中凹陷型则包括了Ⅱc型Ⅲ型和以其为主的复合型(图4)此分类简便实用优点较多据统计我国早期胃癌凹陷型最多浅表局限型次之隆起型最少
有些早期胃癌大体形态与众不同称特殊型早期胃癌包括：
A.浅表广泛型：多在黏膜内扩散也可在黏膜下扩散直径超过4cm
B.局限浅表型：病灶浅表但局限直径小于4cm较早出现淋巴结转移
C.微小胃癌和小胃癌：癌灶<5mm者为微小胃癌多为平坦型<10mm者称小胃癌隆起型和凹陷型多见“一点癌”是指胃镜活检即可彻底切除的微小癌灶
D.多发性早期胃癌：即同一胃上发生各自独立的2个以上的早期癌灶微小胃癌多呈多发性
(2)进展期胃癌：进展期胃癌指肿瘤组织已超过黏膜下层胃癌发展一旦突破黏膜下层而累及肌层时即称为进展期胃癌癌灶可累及肌层浆膜和邻近脏器多有转移进展期胃癌大体形态各异常能反映其生物学特性故常为人所重视1923年Borrmann提出的分型方法一直为国内外所沿用简便实用
Borrmann1型：隆起型又称息肉状癌或巨块型向胃腔内隆起可有浅表溃疡或糜烂浸润不明显生长缓慢转移晚
Borrmann2型：局限溃疡型溃疡明显边缘隆起浸润现象不明显
Borrmann3型：浸润溃疡型明显溃疡伴明显浸润
Borrmann4型：弥漫浸润型病变浸润胃壁各层且广泛边界不清黏膜皱襞消失胃壁增厚变硬故称“革囊胃”4型中以3型和2型多见1型则少见
近年又提出：Borrmann0型也称表浅或平坦浸润型
我国分6型：结节蕈伞型盘状蕈伞型局限溃疡型浸润溃疡型和局限浸润型和弥漫浸润型(图5)
2.组织病理学 1979年世界卫生组织(WHO)按组织学分类将胃癌分为①腺癌：包括乳头状腺癌管状腺癌黏液腺癌和黏液癌(印戒细胞癌)又根据其分化程度进一步分为高分化中分化和低分化3种;②腺鳞癌;③鳞癌;④类癌;⑤未分化癌;⑥未分类癌
我国分为4型：①腺癌：包括乳头状腺癌管状腺癌黏液腺癌(分为高分化中分化和低分化3种);②黏液癌(印戒细胞癌);③未分化癌;④特殊类型癌：腺鳞癌鳞癌类癌未分化癌和混合型癌(图6)
1965年Lauren根据胃癌的组织细胞学特点将胃癌分成肠型胃癌和弥漫型胃癌两种类型：①肠型源于肠上皮化生分化较好大体形态多为蕈伞型;②胃型起源于胃固有膜包括未分化癌和黏液癌癌组织分化较差巨体形态多为溃疡型和弥漫浸润型二者在组织结构流行病学和预后等方面有明显差异这一分类方法得到广泛应用一般同一癌灶中常有组织类型和分化程度各异的癌组织(细胞)共存并随病期发展有所演变
根据国内外资料统计早期胃癌有如下组织学特点：①早期胃癌有分化较高的倾向随着向黏膜下浸润其分化程度向不成熟方向发展;②国外早期胃癌未见黏液腺癌国内统计则不尽然;③隆起型多见高中分化型乳头状腺癌管状腺癌而未分化癌少见凹陷型则多见印戒细胞癌和分化型腺癌而乳头状腺癌少见;④浅表局限型癌多见高分化管状腺癌;⑤广泛浅表型多见2～3种组织学类型同存以高分化管状腺癌和低分化腺癌较多也可见乳头状腺癌和印戒细胞癌
3.胃癌的超微结构 目前对胃癌的超微结构的研究日益受到重视现已从单纯形态学研究转向与功能相结合从进展期癌转向早期癌和癌前病变的研究对胃癌的发生癌变过程分化方向功能状态和癌细胞分型及诊断皆起重要作用对寻找新的特异性标志物如酶类抗原和形态定量分析等皆有重要意义
4.扩散和转移 扩散(浸润)和转移是胃癌重要的生物学特性是影响疗效的重要因素深入研究有重要的临床意义Liotta等提出肿瘤细胞浸润转移是其对基膜和细胞外间质的黏附降解和移动的三步过程即首先肿瘤细胞在原发部位去黏附而后脱离原黏附部位移动至远处淋巴结毛细血管等再通过黏附着床和克隆化定居在转移部位在此过程中细胞黏附分子和蛋白水解酶起重要作用细胞黏附分子是存在于细胞膜上的一类跨膜糖蛋白包括整合系类(integrins)钙离子依赖黏附系类(cadherins)免疫球蛋白超基因Ig选择素类(selectins)和CD44等其中E-cadherin(E-CD)是上皮细胞之间黏附连接的主要黏附分子E-CD基因突变或表达减弱可促进上皮细胞低分化并获得侵袭力CD44也是一种细胞表面黏附分子参与细胞-细胞细胞-基质之间特异性粘连与透明质酸酶结合有10个组成型外显子(CD44S)和10个变异型外显子(CD44-V1-10)后者在肿瘤发生和转移过程中起重要作用与肿瘤侵袭转移有关的蛋白水解酶也有多种包括金属蛋白酶巯基蛋白酶天冬氨酸酶和丝氨酸蛋白酶等有报道组织蛋白酶(cathepsinB)又称溶酶体巯基蛋白酶在胃癌组织中的表达强度与浸润深度和淋巴结转移呈正相关此外胃癌间质肥大细胞增加与胃癌浸润转移呈负相关
(1)扩散：癌组织在胃壁内生长扩散的形式主要是直接浸润可沿垂直方向向纵深发展累及肌层浆膜层乃至周围脏器如大网膜肝脏胰腺脾脏横结肠空肠膈肌甚至腹壁等也可沿水平方向扩散贲门部胃癌可经黏膜和黏膜下层向食管直接浸润扩展幽门部胃癌可沿浆膜下层淋巴管向十二指肠扩散Ming将其生长方式分为膨胀型和浸润型张氏则分为3型：
①膨胀性增殖或团块状浸润呈排压性浸润
②弥漫性浸润或浸润性增殖
③巢状浸润腺样癌巢分散地在组织内浸润既不形成团块也不呈弥漫性较晚期的胃癌同一病例常以非一种方式扩散
(2)淋巴转移：经过淋巴途径转移是胃癌的主要转移方式实践证明随胃癌发生部位不同其淋巴转移途径具有一定规律因此掌握胃癌淋巴结分布情况及其转移规律对于胃癌的手术治疗具有十分重要的意义
日本《外科病理胃癌处理规则》规定的胃淋巴结分组分站较为实用将其胃周围淋巴结分为16组①贲门右淋巴结;②贲门左淋巴结;③小弯淋巴结;④大弯淋巴结;⑤幽门上淋巴结;⑥幽门下淋巴结;⑦胃左动脉干淋巴结;⑧肝总动脉于淋巴结;⑨腹腔动脉周围淋巴结;⑩脾门淋巴结;⑪脾动脉干淋巴结;⑫肝十二指肠韧带内淋巴结;⑬胰后部淋巴结;⑭肠系膜根部淋巴结;⑮结肠中动脉周围淋巴结;⑯腹主动脉周围淋巴结再根据胃的上中下3个部位按 每个部位的淋巴引流由近而远分为3站(表1)
手术清除淋巴结的范围以“D”来表示清除第1站淋巴结的手术为D1手术清除第2站淋巴结的手术为D2手术清除第3站淋巴结的手术为D3手术例如胃窦癌若清除第1站3456组淋巴结则所行的胃切除术定为D1式手术若同时切除第2站1789组淋巴结则为D2式手术若同时还切除210111213141516组淋巴结则定为D3式手术如在D2式的基础上再追加切除几组第3站淋巴结的手术称选择性D3式手术其他部位的胃癌以此类推
胃壁各层尤其黏膜下层和浆膜下层有丰富的淋巴管网络因此很容易形成淋巴管道扩散转移癌细胞可以在淋巴管内增殖蔓延(多见于巢生型)也可以脱落沿淋巴管漂浮游走(多见于低分化腺癌或弥生型黏液细胞癌)造成：
①淋巴管内癌性淋巴管炎
②癌细胞游出淋巴管外形成胃壁或周围组织(如网膜)转移灶
③引流区淋巴结内转移多数是由近及远由浅及深按顺序转移
淋巴结转移与瘤体大小浸润深度癌细胞分化程度大体分型和原发部位等多种因素皆有关系
为了弄清胃癌淋巴转移的规律学者对胃的淋巴引流方向进行了深入的研究Rouvere把胃分成4个淋巴引流区：①胃小弯区(胃左淋巴结);②肝区幽门部(胃右淋巴结);③肝区胃网膜右部(胃网膜右淋巴结);④脾区(胃网膜左淋巴结)在实际应用中有缺陷1985年日本学者将周围淋巴结分布区规定为18个组(图7)并依据胃癌所在不同部位的淋巴结引流途径和方向由近而远归纳为三个组(表2)这种分站分组法不仅与传统分区一致而且更深入地说明了胃淋巴结引流方向能够更精确地反映胃淋巴结转移的普遍规律
还有一些特殊扩散转移方式：①跳跃式淋巴结转移②腹膜种植癌组织浸润至浆膜后癌细胞浸出可种植在腹膜或某些脏器上形成种植性癌性腹膜炎盆腔脏器种植性转移;③女性生殖器官转移胃癌有卵巢转移倾向原因不清称Krukenberg瘤以印戒细胞癌多见子宫颈转移少见④经胸导管逆行至左锁骨上淋巴结(Virchow淋巴结)也可经肝圆韧带转移至脐周形成腹壁转移性癌
(3)血行转移：多发生于癌的晚期癌灶浸润破坏血管癌细胞侵入血管发生全身播散最常见转移部位为肝肺肾脑等器官其次是胰腺肾上腺和骨等尚有骨髓和皮肤等
胃癌扩散的速度和转移方式等受其生物学行为特性和机体免疫状态影响是影响预后的重要因素
(4)腹腔种植：当胃的浆膜层被侵犯后瘤细胞可脱落种植于腹腔其他器官的浆膜上及壁腹膜盆腔内的直肠前陷窝和卵巢是常发生种植转移的处所转移到卵巢的胃癌称为Krukenberg肿瘤
(5)早期胃癌的扩散和转移：黏膜内癌可长期在黏膜内停留主要沿水平方向扩散黏膜内管状腺癌多呈增殖型扩散(排压性增殖)印戒细胞癌长呈浸润增殖性扩散需经长期发展才向深层扩散癌组织扩散的深度是影响预后的重要因素
早期胃癌浸润的深度又是影响淋巴结转移的最重要因素黏膜内癌淋巴结转移仅4%而黏膜下层癌可达18.9%浸润越深淋巴结转移机会越多其次肿瘤的大小也是影响因素之一肿瘤越大淋巴结转移的几率越大低分化型多淋巴结转移
早期胃癌也可血行转移多为肝脏受累据统计如下情况多见血行转移：①隆起型癌②较小早期胃癌③黏膜下层癌④幽门窦部癌⑤高分化腺癌和乳头状腺癌⑥老年男性
5.临床病理分期
(1)国际抗癌联盟分期标准(1988年) 这一分期标准是根据肿瘤侵犯深度(T)淋巴结受累情况(N)和远处转移情况(M)划分的又称TNM分期法
Tis肿瘤局限于上皮层未侵犯黏膜肌层
T1 侵及黏膜及黏膜下层
T2 侵及肌层或浆膜下层
T3 肿瘤已穿透浆膜层
T4 肿瘤侵及邻近器官结构或腔内扩展至食管或十二指肠
No 无淋巴结转移
N1 距肿瘤边缘5cm以内的淋巴结转移
N2 距肿瘤边缘5cm以外的淋巴结转移包括胃左动脉肝总动脉脾动脉及腹腔动脉周围的淋巴结转移
M0 无远处转移
M1 有远处转移包括胆总管旁胰十二指肠后肠系膜根及主动脉旁等处的转移
(2)我国现行胃癌分期标准：在国际胃癌TNM分期法的基础上加以修改制定了如下的胃癌临床病理分期标准：
T 瘤侵犯深度
T1 不管肿瘤大小病变仅局限于黏膜或黏膜下层
T2 浸润至肌层或浆膜下
T3 穿透浆膜层
T4 侵及邻近结构或腔内扩展至食管十二指肠
N 淋巴转移状况
N0 无淋巴结转移
N1 距肿瘤边缘5cm以内的淋巴结转移
N2 距肿瘤边缘5cm以外的胃周淋巴结转移包括胃左肝总脾及腹腔动脉周围淋巴结转移
M 远处转移状况
M0 无远处转移
M1 有远处转移包括第12131416组淋巴结转移
根据上述的定义各期的划分见图8
3)日本胃癌分期标准(1998) 随着对胃癌细胞生物学特征的认识和对胃癌患者预后的分析上述胃癌分期仍不能很好地反映胃癌的特征因此日本学者1998年制定了第13版胃癌规约见图9
①胃区划分：在胃大弯小弯的全长划出三等分的点连接大弯小弯相应的点将胃划分为上(U)中(M)下(L)三个区：上1/3区包括贲门及胃底中1/3区为胃体的大部下1/3区包括胃窦
如果多于一个区受累所有受累的分区都要按受累程度描述肿瘤主体所在的部位列在最前如LM或UML肿瘤侵及食管或十二指肠的分别记作E或D
②浸润深度(T)：
T1 肿瘤侵及黏膜和/或黏膜肌(M)或黏膜下(SM)
SM1指癌越过黏膜肌层不足0.5mm
SM2指癌越过黏膜肌层超过0.5mm
T2 肿瘤侵及肌层(M)或浆膜下(SS)
T3：肿瘤侵透浆膜(SE)
T4：肿瘤侵及邻近结构(SI)
Tx：侵犯深度不明确
穿透肌层的肿瘤可以扩展至大小网膜(或偶至胃结肠肝胃韧带)而不穿透覆盖于这些结构上的脏腹膜这种情况的肿瘤定为T2如果有脏腹膜的穿透则定为T3侵及大小网膜食管和十二指肠并不意味着T4期病变黏膜内肿瘤扩展至食管或十二指肠的分级由这些位置中浸润的最大深度来决定
③淋巴结转移：根据原发肿瘤所在部位的不同区域淋巴结可分为三站偶然某部位肿瘤出现特定淋巴结的转移可作为远处转移的标志(以M表示);肿瘤侵及食管时NO19～NO112的分站作相应的调整
④远处脏器转移：
A.肝转移(H)：
H0：无肝转移;H1：肝转移;Hx：不明确
B.腹膜转移(P)：
P0：无腹膜转移;P1：腹膜转移;Px：不明确
C.腹腔脱落细胞学(CY)：
CY0：良性/不确定的细胞;CY1：癌细胞;CYx：未作细胞学检查
注：细胞学诊断的“怀疑恶性”应定为CY0
⑤其他远距离转移(M)：
M0：无其他转移(即使已有腹膜肝或脱落细胞转移)
M1：除腹膜肝或脱落细胞学外的远处转移
Mx：远处转移不明确
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